由于旧版本发布日期较早，最近对COVID-19疗法进行检查时有了新的指南需求，WHO预认证小组—检查服务（PQTINS）提出了修订WHO人用临床试验用药品GMP的紧迫性。ECSPP第55次会议同意了该建议。

　　本次更新的目的是使得指南与当前GMP要求和趋势相一致，并在内容上与其它相关国际指南的原则保持一致。

　　临床试验用药品用于测试目的，作为临床试验中的参比，用于未经批准的适用症，获得关于批准剂型的更多信息。

　　在有些情况下，经过重新包装或某种方式改装的已上市药品亦会被用作临床试验。

　　这些药品有时不受GXP和检查法律和法规条款监管。这些复杂性，如缺少高层次GMP要求、污染和交叉污染风险、临床试验设计、设盲和随机分配，更增加了风险。此外，有时临床试验用药品的效价和毒性知识亦不完整。

　　为了尽可能降低风险，确保临床试验的结果不受因生产情况不够好而引导起的安全性不足、质量或有效性不足的影响，临床试验药品应按有效的质量管理体系和本指南中的建议进行生产和管理。

　　程序应灵活，以便在必要时进行修改，因为对工艺的了解会随时间推移而增加，并且应符合产品开发的阶段。

　　选择适当的剂型用作临床试验是很重要的。虽然在早期临床中可以使用与最终剂型差异很大的剂型）例如，使用胶囊而不是片剂），但是在三期临床研究中，剂型应与商业化规格相似，否则这些试验可能无法证明上市药品具有有效性和安全性。如果临床试验用剂型与商业化剂型差异很大，则应向注册机构提交数据证明最终剂型在生物利用度和稳定性方面与临床试验所用剂型是一致的。

　　临床试验用药品的质量应适当。例如，三期临床的剂型应按常规生产药品要求进行表征，得到相同水平的保障。

　　如果生产和/或质量控制要从一个场所转移至另一个场所，则应遵守技术转移指南中的建议。

　　应具备经过全面设计的、规定明确的、有文件记录的质量管理体系并正确实施之。高级管理人员应承担此责任，以及临床试验药品的质量责任。

　　质量体系应包括准备应用于产品所有生命周期阶段的GXP，包括技术转移，以及生产和试验场所之间的交接（例如，运输、存贮和标签）。

　　产品根据本文件和其它相关指南如GLP、GCP和GSDP（适当时）的要求设计和起草

　　偏差和变更有调查和记录，有恰当水平的根本原因分析，识别并采取恰当的CAPA

　　订有足够好的程序，可尽可能确保临床试验用药品在存贮、销售和后续处理过程中能维持其质量

　　质量风险管理体系应覆盖对产品质量风险的系统性评估流程、控制、沟通和审核，并最终保护试验对象和患者。

　　保存质量风险管理程序和记录，质量风险管理流程工作的水平、正式程度以及文件记录水平应与风险水平相称

　　应有足够数量的经过恰当的资格确认的人员执行临床试验药品生产商所负责的工作。

　　委任的人员应具备产品开发和临床试验的广泛知识，确保具备符合本指南和其它相关GXP指南要求的体系。

　　参与临床试验用药品开发、生产和检测的人员应经过相关GXP和临床试验用药品专用要求的适当培训。

　　优良文件记录是质量管理体系的基石。文件记录应经过适当设计、起草、审核和分发，亦应适合于其既定用途。

　　文件应由适当的负责人批准、签名/日期。经过批准的文件没有得到再次授权和批准之前不得修改。

　　由于临床试验药品在开发过程中会获得新的经验，质量标准可能会按书面程序进行变更。变更应由负责人员批准。每个新版本均应考虑最新数据和信息、现行技术、法规和药典要求。之前的版本应可追溯，应记录变更理由。应考虑变更对所有正在进行的临床试验、药品质量、稳定性、生物利用度和生物一致性（如适用）。

　　指令应为书面（例如，纸质或电子方式），经过批准，其中包括有足够的详细信息，包括经过批准的药品质量标准文件（见下）和相关临床试验方案（适当时）以避免任何混淆。

　　如果要使用商业可及药品作为参比药品，如用于生物等效性研究，则相关文件记录如采购订单、发票、存贮和运输记录均应保存备查。

　　药品标准文件应包括有准备详细的加工、包装、质量检测、批放行、存贮条件和/或运输方面书面指导书所需的信息。

　　这些信息应成为被指定负责人认证和放行特定批次的适用性评估基础。其中应包括或索引至以下文件：

　　一般来说，应有详细的生产配方、加工和包装指令和记录。如果不可能得到，则应为每个生产操作或供应操作提供其它的明确的书面指令和书面记录。

　　由于临床研究药品在开发中会获得新的经验，生产配方和加工指令可能会根据文件程序进行变更。每个新版本均应考虑最新数据和信息、现行技术、法规和药典要求。之前的版本应可追溯，应记录变更理由。应考虑变更对所有正在进行的临床试验、药品质量、稳定性、生物利用度和生物一致性（如适用）。

　　批加工和包装记录应保存至临床试验结束或中止之后，或者临床试验药品被批准之后至少2年。

　　如果数据要放在药品注册申报资料中（上市许可），则记录应保存直到药品生命周期结束。

　　应在开始包装操作之前指定要包装的单位数量。其中包括进行QC检测所需的单位数量，以及临床试验所用各批次中抽样后作为留样的数量。应按规定的时间进行数量衡算（必要时），并在包装和贴标过程结束之后进行数量衡算。

　　如果向受试对象提供了说明书或卡片，在上面写明了相关详细信息，并要求受试对象保留该信息，则产品信息、临床试验和紧急揭盲的主要联系人电话号码和地址不需出现在标签上。

　　如果在内包装上无法显示所有需要的信息，则外包装应有标签写明这些信息。内包装仍应含有一些信息如申办人名称、合同研究机构或研究员名称，给药途径，批号和/或代码，试验索引号和试验对象编号。

　　如果有必要变更最迟使用日期，则应在临床试验用药品上加贴其它标准。该加贴标准应写明新的最迟使用日期，并重复写明批号。该贴标动作应根据GMP要求和SOP执行，并由第二人复核。该加贴标签动作应记录在试验文件和批记录中。

　　加工、包装和检测记录应按操作顺序记录详细信息，可以准确追溯。记录中应包括有所有相关备注，这些备注增加了药品的现有知识，使用可以进行和反映出变更和改进生产操作，并说明所用程序的理由。

　　应为临床试验用药品包装中所用随机码的生成、安全保护、分发、处理和保存以及解码机制建立程序。

　　赋码系统必须能够使得在紧急情况下立即确定个人受试对象所收到的实际处理药品是什么。

　　用于临床试验药品生产的设施其位置、设计、结构和维护应适合于所执行的操作。

　　设施的平面布局和设计应尽可能降低错误和混淆的风险，能够执行有效清洁和维护，以避免污染、交叉污染，不会对药品质量产生不良影响。

　　由于对有些物料的毒性可能并不完全了解，因此清洁应特别重要。应遵守经过验证的清洁程序，以避免交叉污染。在清洁之后进行目视检查、取样和检测程序应恰当，清洁后所用的可接受限度应可论证。如果使用了清洁剂，则其选择应可论证。

　　如果通过风险评估认为可以接受，则可考虑采用周期生产方式。另一些情况下，如果有风险则应使用专用设施或封闭设施。

　　设施和公用设施的平面布局、设计、安装和使用应尽可能降低犯错的风险，使得可以执行有效清洁和维护，以避免交叉污染、灰尘和脏物累积，总体来说，避免药品质量受到不良影响。

　　临床试验用药品生产一致性可能会受到起始物料质量的影响。因此要规定其物理、化学和微生物特性（适当时），在质量标准中形成书面文件并进行控制。

　　应具备活性成分和辅料（以及包材）质量的详细信息，这样才有可能认识并允许（必要时）在生产中有任何波动。

　　应使用来自权威来源（WHO或国家标准）的对照品（如有），否则活性成分的对照品应由临床试验用药品的生产方，或者由活性成分生产方制备、检测并放行作为对照品，用于该药品的生产。

　　如果在试验中要将临床试验用药品与一个已上市的药品进行比较，则应采取措施确保参比制剂（最终制剂，包装材料，存贮条件等）的完整性和质量。

　　如果药品有重大改变，则应有数据（例如，稳定性，溶出比较）证明这些改变不会影响药品的原来质量特性。

　　临床试验用药品（二期晚期和三期）应尽可能在经过批准的设施中生产。临床试验用药品在中试工厂或小规模设施中的生产批量可能有较大差异，与商业化批量不同。

　　大型生产线，装配用于生产较大批次产品（例如，三期临床晚期和首次商业化批次），以及

　　用于已批准商业化批次的正常生产线，如果安瓿、片剂或其它剂型，订单数量足够大，有时用于临床试验药品的生产

　　如果将活动外包给合同场所，则合同中应清楚写明内部联系人、各方负责人，是符合GMP还是符合本指南，要生产或检测的产品是用于临床试验的。合同双方进行紧密合作是非常必要的。

　　由于工艺验证可能在产品开发阶段并未完成，应根据风险管理原则和相似产品的经验识别出临时质量属性、工艺参数和中控。

　　对于临床试验用无菌药品，无菌性的保证不应低于批准的药品（参见无菌药品GMP）。

　　如果使用了“设盲”标签，临床试验用药品的包装和贴标可能比批准的药品更为复杂，更易发生错误（亦更难发现）。监管程序如标签数量衡算、清场等，以及质量部门的独立检查均应相应加强。

　　包装必须确保临床试验用药品在运输和存贮过程中保持在良好条件。运输过程中所有打开或篡改外包装的情况均应易于发现。

　　在制备“设盲”药品时，盲药状态应维持到需要识别被设盲药品时。中控应包括对外观相似性和被比较的不同药品其它所需特性的相似性检查。

　　应引入赋码系统对“被设盲”药品进行适当标识。编号和随机计算清单必须让药品得到适当的识别，包括在设盲操作中对药品编号和批号的必要追溯。

　　质量控制应包括例如物料和产品取样和检测，从而确保其在经过判定认可其质量符合标准之前不会被放行使用、销售或供应。

　　每批产品均应根据产品标准文件进行检测，并应符合其标准要求。产品放行通常有2步，即在最终包装之前（散装药品检测）和最终包装之后（成品检测）。

　　散装药品检测应包括所有相关要素，包括生产条件、中控检测结果、生产文件审核以及与产品标准文件和订单的符合性。成品检测应包括（除了散装产品评估以外）所有相关要素，包括包装条件、中控检测结果、对包装文件的审核以及与产品标准文件和订单的符合性。

　　必要时，应使用质量控制来验证“被设盲”临床试验用药品的外观和其它物理特性如气味的相似性。

　　样品应保存在研究所用内包装容器中，或者放在适当的散装容器中，保存至相关临床试验结束或完成之后至少2年。如果样品不是存贮在研究所用包装里，应有稳定性数据来支持所用包装的货架期。

　　留样应保存至临床报告起草完成，以保证能够在试验结果不一致时作为调查的一部分确认产品身份。

　　对照样品和留样的存贮地点应在申办方与生产商的技术协议中规定，并让药监机构可以及时进入。

　　对照样品应有足够的数量，允许根据提交用于批准实施临床研究的临床试验药品文档进行至少2次全检。

　　对于留样，可以将最终包装相关信息以纸质或电子记录存贮，前提是该记录能够提供足够的信息。对于对照样品，系统应符合WHO的计算机化系统指南要求。

　　临床试验用药品只能在指定的负责人认证该药品符合相关要求之后才可放行。这些要求包括以下评估（适当时）：

　　批记录，包括检测报告、中控检测包括、变更、偏差和放行报告，证明符合药品标准文件、订单、方案和随机编码要求；

　　认证生产商经过授权可生产临床试验用药品的文件，或经出口国适当机构认可出口的相应文件

　　（如相关）上市许可的注册要求、适用的GMP标准和所有官方GMP符合性核查

　　如果是无菌药品，则所需灭菌设备的验证程度不应有任何降低。如果批量太小，无菌工艺的验证可能会有问题，因为灌装单位的数量可能不足以进行验证活动。灌装和密封通常是手工操作，有可能影响无菌性的维护。因此更需要注意环境监测。

　　必要时，在对投诉进行了调查和评估之后应采取适当的跟踪措施，可能要包括产品召回。

　　如果生产商发现药品有严重质量问题，可能影响受试对象或患者，认为有必要时应通知药监机构。

　　响应投诉进行调查得出的结论应在生产商与申办人（如不同）之间，或在生产负责人与相关临床试验负责人之间进行讨论，以评估是否对试验和产品开发有潜在影响，从而确定原因并采取必要的纠正措施。

　　临床试验用药品应在申办人规定的，书面程序写明的协商同意的条件下经授权人员批准后退回。

　　临床试验用药品的运输应根据方案中规定的书面程序或申办人给定的运输订单执行。

　　货品应在规定的放行程序完成之后发送给临床研究方，例如，经过质量检测和申办方批准。2个放行均要有记录。

　　只有例外情况下方可将临床试验用药品从一个试验场所转移至另一个场所。此类转移应可有合理理由，应记录并根据书面程序执行。重新包装或重新贴标一般应由生产商来做。应保存记录，产品和活动应具有全面可追溯性。

　　申办人负责未使用临床试验用药品的销毁。未经申办人同意时，生产商一般不得销毁未使用药品。

　　已发运、使用和回收的药品数量应有记录，进行数量衡算，并由申办人或代表申办人对每个试验场所和每个试验阶段进行核查。只有在对不平衡数量进行调查，得到满意解释，且衡算结果被接受之后方可进行销毁。

　　临床试验：对人药药品的系统性研究（无论是在患者或其它志愿者中进行）以发现或验证临床试验用药品的效果，和/或识别其不良反应，和/或研究药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定其有效性和安全性。

　　临床试验通常分为四期。在这些阶段之间无法划出明确的界线，目前对于具体操作和方法学存在不同观点。但是，对于各阶段来说，基于其目的与药品临床开发的关系，可以简单分为以下：

　　一期临床：这是人用新活性成分或新制剂的首个临床试验阶段，通常在健康的志愿者中进行。其目的是对活性成分的安全性，以及药代/药效概况进行初步评估。

　　二期临床：这些治疗试验研究的目的是确定活性，评估在准备使用该药品治疗的适用症患者中活性成分的短期安全性。试验对象数量有限，通常在后期会有比较设计（例如安慰组—控制组）。该阶段亦用于确定适当的剂量范围/给药方案和（如可能）明白剂量-效应关系，从而为大量治疗试验的设计提供优化背景。

　　三期临床：该阶段涉及较多患者群（规模可能会不同）的临床试验，其目的是确定活性成分配方的短中期的安全-有效性平衡关系，同时评估其总体相对治疗价值。所有频发不良反应的模式与概况均必须进行调查，还必须对药品的特殊性质进行探索（例如，临床相关药物相互作用，导致不同效果的因素如年龄）。试验最好是随机双盲，但其它设计也是可以的，例如，长期安全性研究。一般来说，试验实施条件应尽可能接近正常使用条件。

　　四期临床：本阶段是在药品已上市之后的实施的。此类研究是基于上市许可批准的药品特性，一般采用的上市后监管形式，评估治疗价值或治疗策略。虽然方法可能不同，但四期临床研究应使用上市前研究相民的科学和伦理标准。在药品上市销售之后，设计用于探索新适应症、新给药方法或新复方等的临床研究一般作为新药试验。

　　临床试验用药品：在临床试验中受测试或用作参比的所有药品（新药或参比制剂）。

　　临床研究员：负责临床研究，负责保护试验对象权利、健康和福祉的人员。研究员必须是经过适当资格确认，法律允许其给药或牙科给药的人员。

　　监测员：由申办人任命，向申办人负责的监测和报告临床试验进展以及核查数据的人员。

　　药品：在本文中，该术语的定义与WHO GCP指南相同，即具备治疗、预防或诊断目的，或旨在改变生理功能，以一种适合人体抛入的剂型呈出的物质或多个物质的组合。

　　药品标准文件：包括有起草详细的加工、包装、标签、质量控制检测、批放行、存贮条件和运输详细书面指令所需所有信息的参考文件。

　　方案：一份说明临床试验背景、理由和目的，描述其设计、方法学和组织，包括统计学考量及实施和管理条件的文件。该文件应由相关研究员/机构和申办人签字/日期，亦可作为合同使用。

　　对照样品：一批起始物料、包装材料、放在其原始包装中的产品或保存用于有要求时进行分析的成品。

　　留样：从每个包装轮次/试验期的一批成品中取出的一个包装单位的样品。其保存目的是为了在有需要时进行识别，例如，规格、包装、标签、说明书、批号和有效期。

　　申办人：承担临床试验发起、管理和/或经济支持的个人、公司、机构或组织。如果研究员独立启动并承担所有试验职责，则研究员亦成为申办人角色。